|
|||||||
|
|
|
|||||
|
|
|||||||
LÖSEMİLER:
Lösemiler çocukluk çağının en sık görülen kanserlerini oluştururlar. Bunlar pediatrik malignensilerin %33’ünü oluştururlar. Lösemilerin yüzde yetmişbeşini (%75) ALL, yüzde yirmisini (%20) Akut non lenfositik lösemiler oluşturur. Geri kalanlar KML ve sınıflaması güç lösemilerdir. Kronik Lenfositik Lösemi kural olarak çocuklarda görülmez.
Akut lösemiler erken myeloid veya lenfoid prekürsör neticesi olur. Bunların kemik iliği veya timustaki erken progeniter hücrelerin küçük bir populasyonu içinde tek bir hücrenin somatik mutasyonu ile olduğu düşünülür.
Lösemilerin genel klinik özellikleri aynıdır. Çünkü tümünde de kemik iliği fonkyonlarında ciddi bozukluklar olur. Özellikleri, tedaviye cevapları ve prognozları farklıdır.
Etyoloji:
İyonize Edici Radyasyon: ALL, AML, KML insidansında Hıroşimaya ve Nagazakiye atom bombası atıldıktan sonra yükselme görülmüştür. Radyasyon dozu ile lösemi frekansı arasında lineer bir ilişki bulunmuştur. Lösemiler temastan yaklaşık 5 yıl sonra pik hızda görülürler. Radyasyon tedavisi önceleri yüksek dozlarda kullanılırdı, bunun düşünülmesiyle lösemi mortalite hızıda azaldı.
Virüsler: Hayvan çalışmaları bazı RNA virüslerinin, retrovirusların lösemi ve lenfomaya sebep olduğunu göstermiştir. İnsanlarda bir retrovirusla T cell lösemi ortaya çıkmaktadır. Buna human T cell lösemi virusu-1 (HTLV-1) denmektedir. Bir DNA virusu olan Epstein-Barr virusu ile Burrkitt lenfoma arasında ilişki gösterilmiştir.
Genetik mekanizmalar: Onkogenler bir DNA sırasıdır. Bunlar uygun bir hedefe uygulandıklarında malign bir transformasyona sebep olurlar. Sellüler genom bir gen içerir, eğer bu gen uygun biçimde aktive edilirse kuvvetli transforme edici özellikler gösterir. Buna proto-oncogen denir. Down ve Bloom sendromu, Fanconi anemisi gibi konstitusyonel kromozom anormalliklerinin görüldüğü durumlarda lösemiler daha sık görülür.
ALL: ALL 4 yaş civarında pik-insidansını yapar. Erkeklerde kızlardan biraz daha çok görülür. Lenfoid lösemilere; immün yetmezliği olanlarda, Down sendromlularda (kromozom anomalililer) ve Ataksia-telenjektazi olanlarda daha sık rastlanır. Morfolojik görünüme göre lösemiler FAB (French-American-British) klasifikasyonu ile 3 sitolojik tipe ayrılır.
L1= Lenfoblastlar küçüktür, sitoplazmaları azdır.
L2= Daha büyük hücrelerdir, sitoplazma daha çoktur, nükleer membran düzensizdir, belirgin çekirdekcik gözlenir.
L3= Sitoplazmik vakuolizasyon vardır (L 3=B cell ALL) , homojen nükleer kromatin
İmmünolojik sınıflama (subtiplemesi): Hücre membranı markerlerine bakılarak ALL’nin sub tiplemesinin sınıflaması yapılır. İmmünolojik sınıflamaya göre lösemilerin çoğunun kaynağı B hücre progenitöreleridir. %15 T hücre progenitöreleri, %1 kadar ise matür B hücresidir.
T hücrelerinin malign proliferasyonu söz konusu ise CD5, CD7 (pan T cell antijenleri) antijenlere karşı oluşturulan monoklonal antikorlarla pozitif cevap alınır. Ayrıca monoklonal antikorlar ile hücrelerin T cell maturasyonunun erken veya geç dönemlerinden mi köken aldıkları da araştırılır. Eğer hücreler T cell değilse anti-immün globulin miyarlar kullanılarak hücreler gözden geçirilir. Hücre yüzeyinde Ig varsa bu hücre (sIg ) matür B hücresidir, sitoplazmada Ig varsa (cIg) bu pre B cell, bazılarında sIg ve cIg yoktur ama immün globulin gen düzenlemesi vardır, bunlara early (erken) pre B cell denir. Bunların çoğunda cALLa (comman ALL antijen) vardır ve immün assosiated antijen Ia vardır.
cALLa(-),Ia (+) tipte vardır bunlara infant tip denir.
ALL de genetik çalışmalarda yapılır. Bir kısmında kromozom sayısında artma vardır. Bunlara hiper diploidi denir. Bunların prognozu iyidir. Ancak Philadelfia kromozomu (+) olanlarda prognoz kötüdür. Kromozomlarda translokasyonlara bakılır.
t8:14 t11:14 t1:19 , B hücreler L3’dür, diğerleri L1,2’dir.
B cell T cell pre B t : 4:11 (erken pre B)
Terminal desoksinükleotidil transferaz (TdT) aktivitesi olup olmadığına bakılır. Bu pre B ve T cell ALL’de bulunur. Biyolojik bir hücre markırı olup normal lenfositte bulunmaz ve ancak lösemik lenfositlerde bulunur. Örneğin BOS’taki lenfosit aseptik menenjit ile alakalımı dır, yoksa SSS tutulumu mu vardır ayırtedilir.
Bunlarda dissemine bir durum olduğundan stage’leme yapılmaz (tanı anında Kİ., KC., dalak, kan ve lenf nodları tutulmuştur.)
KLİNİK: Kesin tanı kemik iliğinin incelenmesiyle konulur. Başlangıçtaki semptomlar non spesifiktir; iştahsızlık, irritabilite, letarji vardır. Solukluk, kanamalar, ateş buna eklenir. Olguların çoğu soluktur. 1/2 sinde peteşi ve mukoz membranlara kanama vardır. LAP, splenomegali (2/3) vakada gözlenir. KC büyüklüğü dalak büyüklüğüne göre daha azdır. Hastaların %25’inde belirgin kemik ağrısı, artralji (Kemik iliği ve aklem aralığının lösemik hücrelerce tutulması. Kemik ağrısı ayrıca periostal invazyon ve subperiostal kanama nedeni ile de gelişir) görülür. CNS sebebi ile KİBAS bulguları olabilir (lösemik menengial tutulumu). Baş ağrısı ,kusma olur. Tcell lösemide sıklıkla mediastinal kitle olur. %66 hastada belirti ve bulguların süresi 4 haftadan kısadır. Viral bir enfeksiyon hikayesi veya tamamen düzelmeyen exantem bulunabilir.
TANI: Kesin tanı kemik iliğinin incelenmesiyle konulur. Anemi vardır ve %25’inde 6gr/dl’in altında olur. Çoğu hastada trombositopeni vardır. Ancak trombosit sayısı %25’inde 100.000/mm3’ün üstünde olabilir. Nötropeni önemli bir kısmında (3000/mm3’ün altında) görülebilir. Lökosit sayısı %50 olguda 10 binin altında ve %20 vakada 50.000/mm3’ün üstünde olabilir. Yaymada blast hücreleri görülür. KI’nde blastik infiltrasyon görülür. Bazen hiposelüler bir durum vardır. Bu durumda KI. biopsisi yapılır. Göğüs filminde mediastinal kitle varsa T cell’dir. Mediastinel kitle olup olmadığını kontrol için PA AC grafisi çekilmelidir. Kemik grafilerinde medüller trabekülasyon, kortikal defekt, subperiostal kemik rezorbsiyonu görülür. Erken dönemde SSS tutulumu prognostik önem taşıdığından BOS’ta lösemik hücre açısından incelenmelidir. Ürik asit seviyesine ve renal fonksiyonlara bakılır (özellikle tedaviden önce). Çoğu hastada tanıda jeneralize tutulum sözkonusudur. Burada kemik iliği, dolaşım, dalak, KC, lenf nodu genellikle tutulmuş olup stage’leme yapılmaz.
AYIRICI TANI:Kemik iliği yetmezliğinin birlikte olduğu durumlarda tanıda ALL düşünülmelidir. Ayırıcı tanıda ALL düşünüldüğünde tanı kolay olmakla birlikte lenfadenopati+ateş+konstitüsyonel semptomları (halsizlik, iştahsızlık) olduğunda tanı haftalarca gecikebilir.
Nöroblastoma Kİ. infiltrasyonu yaparlar. Kİ. yetmezliği meydana Ewing sarkomu gelir. Normal K.İ. arasında dağılmış biçimde ortaya Retinoblastoma çıkarlar.
Rabdomyosarkoma
Aplastik anemi K.İ. hiposelüler. Malign olmayan K.İ. yetmezliği.
Myelofibrozis
E.M.N. Kİ. Normal, Periferik yaymada Downey tipi atipik lenfositler görülür.
Myelodisplastik durumlar ve prelösemik durumlarla da ayırdedilmelidir.
TEDAVİ: Standart risk kriterleri: (tanı konduğu zaman)
1)- 1 yaş üzeri-10 yaş altı
2)- B.K.:100 000 /mm3’ün altı
3)- Mediastunum normal (göğüs grafisinde)
4)- CNS tutulumu yok
5)- Blast hücrelerin B veya T hücre özelliklerini taşımaması Yani B hücre progenitör hücre immünofenotipine sahip olmasıdır.
Tedavi 3 bölümdür.
1.Remisyon indüsiyon 4-6 hafta olup standart risk faktörlerini taşıyan ALL’li çocuklarda indüksiyon kemoterapisinin amacı kemik iliğinde morfolojik olarak belirlenebilen hücre bırakmamaktır.
Vinkristin 1,5 mg/m2 haftada 1, iv. (max. 2mg)
Prednizolon 40 mg /m2/gün, peroral (max.60 mg).
L-Asparajınaz 10.000 ü/m2/gün/İM
2. İntratekal tedavi (SSS profilaksisi)
Metatroksate
Kortizon (Hidro kortizon, T.C de yok olduğundan Metilprednizolon kullanılır)
Sitozin Arabinozid indüksiyon sırasında haftada bir, sonra 2 ayda bir.
3: İdame Methotroksate + 6-Merkaptopürin
4.Güçlendirme
Vinkristin İ.V 8 haftada bir.
Prednizon P.O. 28 gün 16 haftada bir.
Prognoz: %95 vaka 4 haftada remisyona girer (Standart risk ALL’de) kalan %5-10 diğer 2 haftada remisyona girer. L3 kötü prognozdur. Null ALL iyi prognozludur. Testis veya CNS tutulumu olabilir. Testislerden biopsi gerekebilir, bu durumlarda izole testis tutulumu tedavisi uygulanır. cALLa yoksa kötü prognozdur. SSS proflaksisi (intratekalkemoterapi+kraniyal radyoterapi) tedavisi almayan hastaların %50’den fazlasında SSS relapsı görülür. Çünkü verilen ilaçların BOS’a geçişi kötüdür. T cell hücreli hastalar standart risk tedavisi alırlarsa 3-4 yıl içinde çoğu hastada relaps gelişir. Daha yoğun çoklu ilaç tedavisinde ise %50’nin üzerinde hastada uzun süreli remisyon sağlanır. Matür B hücre özelliği taşıyan (L3 morfolojisi ve sIg (+) ise prognoz kötüdür.
AML (ANLL=Akut nonlenfositik lösemi) tipleri
Mo= Büyük, agranüler blast, L2 ALL’ye benzer.
M1= Myeloblastik maturasyon yok.
M2= Myeloblastik kısmi maturasyon.
M3= Hipergranüler promyelositik -az yaygın.
M4= Myelomonositik
M5= Monositik.
M6= Eritrolökemi-nadir.
M7= Megakaryositik-az yaygın.
KML: Adult form
Kronik faz
Blast krizi
Juvenil form
Konjenital lösemi
AML (ANLL): İnsidansları yaş ile artar ve ileri yaştaki çocuklarda sıktır, kız/erkek oranı eşittir. Fanconi ve Bloom, Kostmann sendromunda, Diamond-Blackfan anemisinde ve Trizom 21’li vakalarda sıktır. M3’te DİC ve kanama riski yüksektir. Kromozom 15 ile 17 arasında genetik materyal translokasyonu vardır. Füzyon gen oluşur. Alfa retinoik asit reseptörü kodlar. Alfa retinoik asit remiyonu indükler. Klinik hastalık süresi kısadır (6 haftadan azdır) ve %50 böyledir. Ama 12 aydan uzunda olabilir. Yorgunluk ve rekkürren enfeksiyonlar sık görülür. Sonra solukluk, ateş, aktif kanama, kemik ağrısı, GİS distrezi, ciddi enfexionlar tabloya eklenir.
ANLL’de gingival şişlik sıktır (ALL’de yok). Parotis bezi şişebilir. Hepatosplenomegali vardır, LAP olur. Kemik ağrısı ALL’den daha azdır. Eklem ağrısı gelişebilir. Koloroma lösemik hücrelerin oluşturduğu kitledir. Koloroma en sık retroorbital ve epidural yerleşmekle birlikte herhangi bir yerde meydana gelebilir ve M2’de sıktır ve burada kromozom 8 ile 21 arasında translokasyon oluşur) denen lokalize tümör kitlesi olabilir. Propitozis, santral tutuluma ait diğer belirtiler, ileri yaştaki kızlarda menoraji olur. M4’te kromozom 16’da genetik materyalde inkersion vardır.
TANI: En az %30 blast hücresi Kİ’nde bulunmalıdır. Myeloblast ve myelomonoblast tipi sık olup M0-1-2-4-5 % 80 grubu oluşturur. Anemi ve trombositopeni sıklıkla bulunur. Hb:5-10 gr/dl ‘dır. K.I.’nde kromozom analizi M3 te koagulasyon çalışması yapılmalıdır.
AYIRICI TANI: ALL gibi, ANLL’de de folik asit ve vit.B12 eksikliğini taklit eden megaloblastik özellikler kemik iliğinde görülebilir. Bazen progresif kemik iliği yetmezliği periyodu bulunur. Myelodisplastik sendrom: Kemik iliğinde blast sayısı azdır. Displastik özellikler görülür. Megaloblastozis dikkat çeker. Trizomi 8; kromozom 5veya 7’de tam veya kısmi delasyon vardır (Bu sekonder MDS ve sek. AML’de özellikle sıktır). MDS’de blast hücrelerinin oranı azdır ve tanı teyid edilemez. Kİ. hücrelerinde aneuploid karyotip bulunabilir. Bu durumda kemoterapi ile progresif kemik iliği seyri hızlanır. Kromozom 5 ve 7’de veya her ikisinde anormallikler olabilir. Juvenil Kr. myeloid lösemi ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Pheiledelfia kromozomu bulunmaz. HbF artmıştır, Lökositozis olur (monositozis şeklinde).
Histokimyasal boyalar: ANLL’de peroksidaz (+)’tir. Sudan black (+)’tir. PAS pozitifliği diffüz şekildedir. Monoblastik lösemide Esteraz (+)’tir.
TEDAVİ: Ara-C, Daunorubicin (İV) ve İT. tedavi.
KML: Adult tipte: Ph1+’tir. Bu (9; 22) (q34; q11) translokasyondur. Lösemilerin %3’üdür. En çok 10-12 yaş arasında görülür. Radyasyona maruz kalan çocuklarda sık görülür. Patoloji: Farklılaşmış myeloid hücreler kanda ve kemik iliğinde artmıştır. Splenomegali vardır. Serumda B12, eritrositlerde fötal Hb artmıştır. Lökosit alkalen fosfataz aktivitesi yoktur. Ph1 olmadanda klinik sendrom olabilir.
TANI: BK: 100 000’nin üzerindedir. Eosinofilia, bazofilia görülebilir. K.İ. hiperselülerdir. Megakaryositler artmış olabilir. Platelet sayısı artabilir. Anemi olabilir veya olmayabilir.
TEDAVİ: Bk: 100 000 ‘nin altında tutulmalıdır, Hidroksiürea (Litaril), Busulfan (Myleran), Dalak çok büyük ise dalak radyasyonu, Bazıları interferona cevap verir. Terminal fazda kanda myeloblastlar artar. Blast krizi olur. Anemi,trombositopeni gelişir. Tanıdan itibaren ortalama yaşam süresi 3 yıldır.
Juvenil kronik myelositik lösemi:
Yaş;2 yaş altındadır. BK artmıştır, özellikle monositik seri tutulur. Splenomegali, kutenoz belirtiler vardır. Serum B12 artmıştır. Lökosit alkalen fosfataz azalmıştır. Ph1 kromozom yoktur. Growth faktöre anormal bir hassasiyet gösterir. Myeloproliferatif bozukluklardan olup granülopoiezisin inefektif regülasyonu söz konusudur.
KONJENİTAL LÖSEMİ: Yenidoğan periyodunda görülür. Myelositik morfoloji gösterir. Kutanöz infiltrasyonlarla gelir. Hemoraji, beyaz küre sayısında artış dikkat çeker.